Ante una amenaza, el cerebro debe actuar rápido, sus neuronas realizando nuevas conexiones para aprender lo que podría significar la diferencia entre la vida y la muerte. Pero en esta respuesta, el cerebro también aumenta las apuestas: como muestra un inquietante descubrimiento reciente, para expresar los genes de aprendizaje y memoria más rápidamente, las células cerebrales rompen su ADN en pedazos en muchos puntos clave y luego reconstruyen su genoma fracturado más tarde.

El hallazgo no solo proporciona información sobre la naturaleza de la plasticidad del cerebro. También demuestra que la rotura del ADN puede ser una parte rutinaria e importante de los procesos celulares normales, lo que tiene implicaciones en la forma en que los científicos piensan sobre el envejecimiento y las enfermedades, y cómo abordan los eventos genómicos que normalmente han descartado como mera mala suerte.

El descubrimiento es aún más sorprendente porque las roturas de la doble hebra del ADN, en las que ambos rieles de la escalera helicoidal se cortan en la misma posición a lo largo del genoma, son un tipo de daño genético particularmente peligroso asociado con el cáncer, la neurodegeneración y el envejecimiento. Es más difícil para las células reparar rupturas de doble hebra que otros tipos de daños en el ADN porque no queda una «plantilla» intacta para guiar la reinserción de las hebras.

Sin embargo, también se ha reconocido desde hace mucho tiempo que la rotura del ADN a veces también juega un papel constructivo. Cuando las células se están dividiendo, las roturas de las cadenas dobles permiten el proceso normal de recombinación genética entre los cromosomas. En el sistema inmunológico en desarrollo, permiten que fragmentos de ADN se recombinen y generen un repertorio diverso de anticuerpos. Las roturas de doble hebra también se han implicado en el desarrollo neuronal y en ayudar a activar ciertos genes. Aun así, esas funciones han parecido excepciones a la regla de que las rupturas de doble hebra son accidentales y no deseadas.

Pero un punto de inflexión llegó en 2015. Li-Huei Tsai, neurocientífica y directora del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria en el Instituto de Tecnología de Massachusetts, y sus colegas estaban dando seguimiento a trabajos anteriores que habían relacionado la enfermedad de Alzheimer con la acumulación de roturas de doble hebra en neuronas. Para su sorpresa, los investigadores encontraron que la estimulación de neuronas cultivadas desencadenaba rupturas de doble hebra en su ADN, y las rupturas aumentaron rápidamente la expresión de una docena de genes de acción rápida asociados con la actividad sináptica en el aprendizaje y la memoria.

Las roturas de doble hebra parecían ser esenciales para regular la actividad genética importante para la función de las neuronas. Tsai y sus colaboradores plantearon la hipótesis de que las rupturas esencialmente liberaban enzimas que estaban adheridas a lo largo de trozos retorcidos de ADN, lo que los liberaba para transcribir rápidamente genes cercanos relevantes. Pero la idea «fue recibida con mucho escepticismo», dijo Tsai. «La gente simplemente tiene dificultades para imaginar que las rupturas de doble hebra pueden ser fisiológicamente importantes».

Sin embargo, Paul Marshall, investigador postdoctoral de la Universidad de Queensland en Australia, y sus colegas decidieron hacer un seguimiento del hallazgo. Su trabajo, que apareció en 2019, confirmó y amplió las observaciones del equipo de Tsai. Mostró que la rotura del ADN desencadenó dos ondas de transcripción genética mejorada, una inmediata, y otra, varias horas después.

Marshall y sus colegas propusieron un mecanismo de dos pasos para explicar el fenómeno: cuando el ADN se rompe, algunas moléculas enzimáticas se liberan para la transcripción (como sugirió el grupo de Tsai) y el sitio de la ruptura también se marca químicamente con un grupo metilo, conocido como un marcador epigenético. Más tarde, cuando comienza la reparación del ADN roto, se elimina el marcador y, en el proceso, pueden derramarse aún más enzimas, comenzando la segunda ronda de transcripción.

«No solo está la rotura de la doble hebra involucrada como un disparador», dijo Marshall, «luego se convierte en un marcador, y ese marcador en sí mismo es funcional en términos de regular y guiar la maquinaria a esa ubicación».
Desde entonces, otros estudios han demostrado algo similar. Uno, publicado el año pasado, asociaba las rupturas de doble hebra no solo con la formación de una memoria de miedo, sino con el recuerdo de esta.

Ahora, en un estudio realizado el mes pasado en PLOS ONE, Tsai y sus colegas han demostrado que este mecanismo de expresión genética contradictorio podría prevalecer en el cerebro. Esta vez, en lugar de utilizar neuronas cultivadas, observaron células en el cerebro de ratones vivos que estaban aprendiendo a asociar un entorno con una descarga eléctrica. Cuando el equipo trazó un mapa de genes que experimentaban rupturas de doble hebra en la corteza prefrontal y el hipocampo de ratones que habían recibido descargas, encontraron rupturas que ocurrían cerca de cientos de genes, muchos de los cuales estaban involucrados en procesos sinápticos relacionados con la memoria.

Igual de interesante, sin embargo, fue que algunas roturas de doble hebra también estaban ocurriendo en las neuronas de ratones que no habían sido electrocutados. «Estas rupturas ocurren con normalidad en el cerebro», dijo Timothy Jarome, neurocientífico del Instituto Politécnico y Universidad Estatal de Virginia, quien no participó en el estudio, pero que ha realizado trabajos relacionados. «Creo que ese es el aspecto más sorprendente de esto, porque sugiere que está ocurriendo todo el tiempo».

En apoyo adicional a esa conclusión, los científicos también observaron roturas de doble hebra en células cerebrales no neuronales llamadas glía, en las que regulan una variedad diferente de genes. El hallazgo implica un papel para la glía en la formación y almacenamiento de recuerdos, e insinúa que la rotura del ADN podría ser un mecanismo regulador en muchos otros tipos de células. «Probablemente sea un mecanismo más amplio de lo que pensamos», dijo Jarome.

Pero incluso si romper el ADN es una forma particularmente rápida de inducir la expresión génica crucial, ya sea para la consolidación de la memoria o para otras funciones celulares, también es arriesgado. Si las roturas de doble hebra ocurren en los mismos lugares una y otra vez y no se reparan adecuadamente, la información genética podría perderse. Además, «este tipo de regulación genética podría hacer que las neuronas sean vulnerables a lesiones genómicas, especialmente durante el envejecimiento y en condiciones neurotóxicas», dijo Tsai.

«Es interesante que se use tan intensamente en el cerebro y que las células pueden salirse con la suya sin incurrir en daños devastadores», dijo Bruce Yankner, neurólogo y genetista de la Facultad de Medicina de Harvard, quien no participó en el nuevo trabajo.